متفورمین پیوسته رهش (ER) با کاهش تولید گلوکز در کبد، افزایش حساسیت سلولها به انسولین و کاهش جذب گلوکز در روده، کنترل پایدار قند خون را فراهم میکند. این فرم با آزادسازی تدریجی دارو، عوارض گوارشی را کاهش داده و معمولاً یک بار در روز همراه غذا برای درمان دیابت نوع 2 تجویز میشود.
متفورمین
ضد دیابت، گروه بیگوانید
تنظیم قند خون در بیماران دیابت نوع 2
قرص 500 میلیگرمی پیوسته رهش (زرد و بیضی)
قرص 1000 میلیگرمی پیوسته رهش (سفید و بیضی)
متفورمین با کاهش تولید گلوکز در کبد (گلوکونئوژنز) و افزایش حساسیت سلولها به انسولین عمل میکند. همچنین جذب گلوکز در روده را کاهش میدهد و باعث بهبود مصرف محیطی گلوکز میشود.
درمان دیابت نوع 2 در بزرگسالان (بهویژه در افراد دارای اضافه وزن) که رژیم غذایی و ورزش بهتنهایی کافی نیست. قابل استفاده بهصورت مونوتراپی یا ترکیبی با داروهای دیگر ضد دیابت یا انسولین.
1. شروع درمان
دوز اولیه: 500 میلیگرم یکبار در روز، ترجیحاً همراه با شام.
تعدیل دوز: پس از 10 تا 15 روز، دوز بر اساس سطح گلوکز خون بیمار و تحمل او تنظیم میشود.
2. افزایش تدریجی دوز
برای کاهش عوارض گوارشی، دوز بهصورت تدریجی افزایش مییابد.
افزایش دوز: 500 میلیگرم هر 10 تا 15 روز تا زمانی که قند خون به حد مطلوب برسد.
حداکثر دوز روزانه: 2000 میلیگرم که میتواند بهصورت یکبار در روز یا 1000 میلیگرم دوبار در روز مصرف شود.
3. نحوه مصرف
قرصها باید همراه با وعده غذایی اصلی (مانند شام) مصرف شوند.
قرصها را باید بهطور کامل بلعید و از خرد کردن، جویدن یا شکستن آنها خودداری کرد.
4. نکات ویژه در مصرف
اگر کنترل قند خون با 2000 میلیگرم یکبار در روز حاصل نشود، دوز را به 1000 میلیگرم دوبار در روز (صبح و شب) تقسیم کنید. در صورت ادامه عدم کنترل قند خون، ممکن است نیاز به تغییر به فرم رهاسازی فوری یا ترکیب با داروهای دیگر وجود داشته باشد.
5. دوز در بیماران خاص
نارسایی کلیوی:eGFR < 30 mL/min: مصرف ممنوع.
eGFR بین 30 تا 45 mL/min: مصرف محدود به 500 میلیگرم دوبار در روز و با پایش مکرر عملکرد کلیه.
سالمندان: درمان باید با دوزهای پایینتر آغاز شود و عملکرد کلیه بهطور منظم پایش شود.
6. کودکان و نوجوانان
در کودکان بالای 10 سال:دوز اولیه: 500 میلیگرم یکبار در روز.
حداکثر دوز روزانه: 2000 میلیگرم در دو دوز تقسیمشده.
7. موارد مصرف ترکیبی
در صورت مصرف همراه با انسولین یا داروهای دیگر ضد دیابت:دوز متفورمین باید بهآرامی تنظیم شود تا خطر هیپوگلیسمی کاهش یابد.
بلع کامل قرص: نباید قرصها خرد، شکسته، یا جویده شوند، زیرا این کار باعث آزادسازی ناگهانی تمام ماده فعال میشود.
مصرف با غذا: مصرف با وعده غذایی اصلی (مانند شام) توصیه میشود تا عوارض گوارشی کاهش یابد و دارو بهخوبی جذب شود.
بارداری: انسولین بهعنوان درمان انتخابی در بارداری ترجیح داده میشود، اما متفورمین در برخی موارد خاص و تحت نظر پزشک قابل استفاده است.
شیردهی: متفورمین در شیر ترشح میشود و مصرف آن فقط تحت نظر پزشک مجاز است.
قرصهای پیوسته رهش باید بهصورت کامل بلعیده شوند و خرد یا جویده نشوند.
بیماران باید علائم اسیدوز لاکتیک (مانند ضعف شدید، درد شکمی و تنفس دشوار) را به پزشک گزارش دهند.
1. داروهای کاهشدهنده عملکرد کلیه
مهارکنندههای آنزیم کربنیک انهیدراز (مانند استازولامید، توپیرامات، و زونیسامید): خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک افزایش مییابد.
مواد حاجب یددار (Contrast Agents): خطر آسیب کلیوی و کاهش دفع متفورمین که میتواند به اسیدوز لاکتیک منجر شود. توصیه میشود مصرف متفورمین 48 ساعت قبل و بعد از استفاده از مواد حاجب قطع شود.
2. الکل
مصرف بیش از حد الکل (حاد یا مزمن) خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش میدهد. مصرف همزمان توصیه نمیشود.
3. داروهای افزایشدهنده قند خون
کورتیکواستروئیدها، هورمونهای تیروئیدی، داروهای ضدبارداری حاوی استروژن، مدرهای تیازیدی، و برخی داروهای ضدروانپریشی: میتوانند اثر کنترل قند خون متفورمین را کاهش دهند.
نیاز به تنظیم دوز متفورمین ممکن است وجود داشته باشد.
4. داروهای کاهنده قند خون
سالیسیلاتها (مانند آسپیرین)، مهارکنندههای مونوآمین اکسیداز (MAOIs)، بتابلوکرها، و مهارکنندههای SGLT-2: خطر هیپوگلیسمی را افزایش میدهند. پایش دقیق سطح قند خون ضروری است.
5. داروهای مهارکننده یا افزایشدهنده جذب متفورمین
سایمتیدین: افزایش سطح سرمی متفورمین و خطر اسیدوز لاکتیک. بهتر است جایگزین مناسبی انتخاب شود.
فوروزماید: میتواند غلظت متفورمین را افزایش دهد.
وانکومایسین و ریفامپین: ممکن است دفع متفورمین را کاهش دهند و غلظت پلاسمایی آن را افزایش دهند.
6. داروهای تأثیرگذار بر اسیدوز لاکتیک
داروهایی که باعث کاهش اکسیژنرسانی به بافتها میشوند (مانند بتابلوکرها، نارسایی قلبی جبرانی) یا کاهش عملکرد کلیه/کبد دارند، خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش میدهند.
7. مهارکنندههای OCT1 و OCT2
متفورمین از طریق پروتئینهای ناقل کاتیونی آلی (OCT1 و OCT2) وارد سلولها میشود. داروهایی مانند:
رانولازین، دولوتگراویر، و سیمیتیدین: میتوانند غلظت متفورمین را افزایش دهند و خطر سمیت را بالا ببرند.
توصیه میشود دوز متفورمین کاهش یابد.
8. داروهای تأثیرگذار بر جذب و متابولیسم ویتامین B12
مهارکنندههای پروتون پمپ (PPIs): مانند امپرازول که ممکن است جذب ویتامین B12 را کاهش داده و منجر به کمبود آن شود.
9. ترکیبات غذایی و مکملها
غذا: غذا جذب متفورمین را کاهش داده و تأخیر در شروع اثر دارو را ایجاد میکند، اما مصرف همراه غذا برای کاهش عوارض گوارشی توصیه میشود.
مکملهای آهن یا کلسیم: ممکن است جذب دارو را کاهش دهند.
مصرف همراه غذا توصیه میشود تا عوارض گوارشی کاهش یابد.
در افراد بالای 65 سال، بیماران با نارسایی کلیه یا کبد و کسانی که به جراحی یا تصویربرداری با ماده حاجب نیاز دارند، باید احتیاط شود.
بیماران با سابقه نارسایی کلیه یا کبد باید با احتیاط مصرف کنند.
در صورت بروز علائم اسیدوز لاکتیک فوراً به پزشک مراجعه شود.
حساسیت به متفورمین
نارسایی کلیه شدید (GFR کمتر از 30 mL/min)
اسیدوز متابولیک حاد یا مزمن
1. عوارض شایع (10% یا بیشتر)
الف. گوارشی
تهوع و استفراغ: بهویژه در شروع درمان یا مصرف دوزهای بالا.
اسهال: یکی از شایعترین عوارض که معمولاً با ادامه درمان کاهش مییابد.
نفخ و دلدرد: به دلیل تغییرات در تحرک روده و جذب گلوکز.
اختلال در طعم دهان: طعم فلزی یا تلخ.
مکانیزم: این عوارض به دلیل اثرات موضعی متفورمین بر روده و افزایش ترشح اسیدهای چرب کوتاهزنجیره یا تغییر در ترکیب میکروبیوم روده رخ میدهد.
ب. کمبود ویتامین B12
علائم: ضعف، خستگی، گزگز اندامها و در موارد پیشرفته، آنمی مگالوبلاستیک.
علت: کاهش جذب ویتامین B12 در روده به دلیل تداخل با متفورمین.
2. عوارض متوسط (1%-10%)
الف. سیستم عصبی
سردرد و سرگیجه
احساس ضعف و خستگی غیرطبیعی
ب. سیستم عضلانی
درد عضلانی (میالژی): ناشی از اختلالات متابولیسمی جزئی.
ج. مشکلات پوستی
عرق کردن بیش از حد (هیپرهیدروز)
تغییرات پوستی (مانند درماتیت یا بثورات): بسیار نادر.
3. عوارض نادر ولی جدی (<1%)
الف. اسیدوز لاکتیک
علائم: ضعف شدید، درد عضلانی، تنفس دشوار، خوابآلودگی، کاهش دمای بدن و کاهش فشار خون.
علت: تجمع اسید لاکتیک به دلیل مهار متابولیسم میتوکندری توسط متفورمین، بهویژه در بیمارانی که نارسایی کلیوی، کبدی یا هیپوکسی دارند.
مرگومیر: در صورت عدم درمان، میتواند تهدیدکننده حیات باشد.
عوامل خطر:
نارسایی کلیه (eGFR < 30 mL/min).
مصرف الکل بیش از حد.
بیماریهای کبدی یا قلبی شدید.
کمبود اکسیژن در بافتها (هیپوکسی).
ب. هیپوگلیسمی
بهندرت با متفورمین بهتنهایی رخ میدهد و بیشتر در صورت مصرف همزمان با داروهای دیگر مانند انسولین یا سولفونیلاورهها دیده میشود.
ج. آسیبهای کبدی
علائم: افزایش آنزیمهای کبدی (ALT، AST)، یرقان، یا نارسایی کبد.
مکانیسم: نادر و ناشناخته، ممکن است بهدلیل اثرات مستقیم متفورمین یا تداخلات دارویی باشد.
4. عوارض جانبی گزارششده پس از عرضه (Postmarketing)
گوارشی: پانکراتیت حاد.
خونی: آنمی همولیتیک.
عصبی: انسفالوپاتی (اختلال عملکرد مغزی).
ایمنی: واکنشهای آلرژیک جدی مانند آنژیوادم.
مصرف طولانیمدت میتواند باعث کمبود ویتامین B12 شود.
در صورت نیاز به تصویربرداری با مواد حاجب، متفورمین باید موقتاً قطع شود.
1. جذب
فراهمی زیستی (Bioavailability): 50-60% در دوزهای خوراکی.
زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax):حدود 7 ساعت.
تأثیر غذا: جذب دارو را کاهش میدهد و Tmax را به تأخیر میاندازد، اما مصرف همراه غذا توصیه میشود.
2. توزیع
حجم توزیع (Vd): نسبتاً بالا (63 تا 276 لیتر)، نشاندهنده توزیع گسترده در بافتها (کبد، روده، کلیه).
اتصال به پروتئین پلاسما: ناچیز.
3. متابولیسم
متابولیسم در کبد ندارد و عمدتاً به صورت دستنخورده در بدن باقی میماند.
4. دفع
مسیر اصلی: دفع کلیوی (90-100%) به صورت دستنخورده.
کلیرانس کلیوی: از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال.
1. مکانیزم آزادسازی آهسته
طراحی دارویی: قرصهای پیوسته رهش با استفاده از فناوریهای خاص، مانند ماتریکس ژلی یا سیستمهای پوششدار، ماده فعال را بهتدریج آزاد میکنند.
مزیت اصلی: فراهمی تدریجی دارو در روده و کاهش پیکهای غلظتی در پلاسما که بهبود تحمل گوارشی را به همراه دارد.
2. بهبود تحمل گوارشی
کاهش عوارض جانبی: فرم پیوسته رهش باعث کاهش تحریک معده و روده میشود. این موضوع بهویژه برای بیمارانی که با فرم IR دچار عوارض گوارشی مانند تهوع، اسهال و نفخ میشوند، اهمیت دارد.
علت: آزادسازی تدریجی دارو باعث میشود غلظت دارو در روده کمتر باشد و تحریک سیستم گوارشی کاهش یابد.
3. کاهش تعداد دوزهای روزانه
فرکانس مصرف: معمولاً یک بار در روز، ترجیحاً همراه شام، مصرف میشود.
مزایا برای بیمار: سهولت در مصرف و افزایش پایبندی به درمان، بهویژه برای بیمارانی که مصرف چند دوز در روز برایشان دشوار است.
4. کنترل پایدار قند خون
غلظت پایدار در پلاسما: فرم ER باعث ایجاد سطح یکنواختتری از دارو در خون میشود که نوسانات قند خون را کاهش میدهد.
بهبود در قند خون پایه (Fasting Blood Glucose): عملکرد پایدار دارو به تنظیم بهتر قند خون در طول شب و صبح کمک میکند.
5. کاهش خطر هیپوگلیسمی
پیک غلظتی کمتر: به دلیل آزادسازی تدریجی، پیک ناگهانی در غلظت دارو ایجاد نمیشود، که خطر افت قند خون را کاهش میدهد.
6. دوزهای موجود
فرمهای پیوسته رهش متفورمین در دوزهای 500 میلیگرم و 1000 میلیگرم عرضه میشوند.
حداکثر دوز روزانه: 2000 میلیگرم که میتواند بهصورت یک دوز (2000 میلیگرم) یا دو دوز تقسیمشده (1000 میلیگرم دوبار در روز) مصرف شود.
7. فارماکوکینتیک فرم ER
زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax): حدود 7 ساعت، که طولانیتر از فرم IR است (2.5 ساعت).
عمر نیمهعمر: حدود 6.5 ساعت، اما به دلیل آزادسازی تدریجی، اثرات دارویی طولانیتر باقی میماند.
8. دستورالعملهای مصرف
بلع کامل قرص: نباید قرصها خرد، شکسته، یا جویده شوند، زیرا این کار باعث آزادسازی ناگهانی تمام ماده فعال میشود.
مصرف با غذا: مصرف با وعده غذایی اصلی (مانند شام) توصیه میشود تا عوارض گوارشی کاهش یابد و دارو بهخوبی جذب شود.
9. موارد مصرف و جمعیت هدف
مناسب برای بیمارانی که:عوارض گوارشی در فرم IR را تجربه میکنند.
پایبندی به مصرف دارو چند بار در روز برایشان دشوار است.
نیاز به کنترل پایدار قند خون دارند.
10. محدودیتها و احتیاطها
در بیماران با نارسایی کلیوی شدید (eGFR < 30 mL/min) یا مشکلات جذب دارو توصیه نمیشود.
در صورت مشاهده قرص بهصورت دستنخورده در مدفوع (به دلیل سیستم آزادسازی ماتریکس)، نگرانکننده نیست.
پویدون، منیزیم استئارات، نشاسته، هایپرملوز، تیتانیوم دیاکساید، پلی سوربات، پلیاتیلن گلیکول، تالک، میکروکریستال سلولز، اکسید آهن زرد
الف. اسیدوز لاکتیک
مکانیسم: متفورمین از متابولیسم هوازی در میتوکندری جلوگیری میکند و منجر به تولید بیش از حد اسیدلاکتیک میشود.
شیوع: نادر (0.03 تا 0.06 در هر 1000 بیمار)، اما مرگومیر بالایی دارد.
علائم:ضعف شدید
تنفس دشوار
درد عضلانی
خوابآلودگی یا بیهوشی
افت فشار خون و هیپوترمی
ب. سمیت کلیوی
مکانیسم: در بیماران با نارسایی کلیه، متفورمین بهطور مؤثر دفع نمیشود و سطح پلاسمایی آن افزایش مییابد، که خطر اسیدوز لاکتیک را بیشتر میکند.
علائم: خستگی، تورم، و کاهش حجم ادرار.
ج. سمیت کبدی
شیوع: نادر، اما ممکن است به افزایش آنزیمهای کبدی، یرقان، یا نارسایی کبد منجر شود.
علائم: زردی پوست و چشمها، خارش و کاهش اشتها.
د. هیپوگلیسمی (بهندرت)
معمولاً زمانی رخ میدهد که متفورمین با سایر داروهای کاهنده قند خون مانند انسولین یا سولفونیلاورهها مصرف شود.
2. عوامل خطر برای سمیت
نارسایی کلیوی: eGFR < 30 mL/min خطر سمیت را افزایش میدهد.
بیماریهای کبدی: کاهش متابولیسم لاکتات و افزایش خطر اسیدوز لاکتیک.
بیماریهای هیپوکسی: مانند نارسایی قلبی، شوک، یا عفونتهای شدید.
مصرف الکل: افزایش تولید لاکتات و خطر اسیدوز.
مصرف دوز بالا یا مصرف نادرست دارو: بهویژه در بیماران سالمند یا با بیماریهای زمینهای.
3. علائم مسمومیت با متفورمین
علائم اولیه: تهوع و استفراغ
اسهال و درد شکمی
علائم پیشرفته: نفسهای سریع و عمیق (تنفس کوسمائول)
گیجی و خوابآلودگی
کاهش شدید فشار خون
شوک و بیهوشی
4. تشخیص
آزمایشات تشخیصی: سطح بالای لاکتات در خون (>5 mmol/L).
افزایش فاصله آنیون (Anion Gap).
سطح بالای متفورمین در پلاسما (>5 mcg/mL).
بررسی عملکرد کلیه و کبد.
5. مدیریت و درمان سمیت
الف. اقدامات اولیه
قطع فوری دارو: متفورمین باید فوراً متوقف شود.
پایش دقیق: نظارت بر علائم حیاتی، عملکرد کلیه، و سطح لاکتات.
ب. درمان حمایتی
اکسیژن درمانی: برای بهبود اکسیژنرسانی به بافتها.
مایعات وریدی: برای اصلاح اختلالات الکترولیتی و اسیدوز.
همودیالیز: برای حذف متفورمین از پلاسما.
مؤثرترین روش درمان در موارد اسیدوز لاکتیک شدید.
ج. پیشگیری از عوارض ثانویه
اجتناب از مصرف همزمان الکل.
پایش مکرر عملکرد کلیه در بیماران پرخطر.
استفاده از دوزهای پایینتر در سالمندان و بیماران با عملکرد کلیه کاهشیافته.
در دمای کمتر از 30 درجه سانتیگراد و دور از نور و رطوبت نگهداری شود.
دور از دسترس کودکان نگهداری شود.